Tesis IQS: Nuevas terapias para el tratamiento del cáncer de mama

Los tratamientos convencionales del cáncer están basados en sesiones de quimioterapia, una terapia muy agresiva que destruye indiscriminadamente todo tipo de células, cancerosas y sanas. En el caso del cáncer de mama, uno de los más controlados y que mejores índices de sanación presentan, destaca especialmente el triple negativo, un tipo de cáncer muy agresivo y que peores resultados presenta a nivel de paciente, por su falta de respuesta a tratamientos habituales.

Una característica común a todos los tipos de cáncer es la desregulación de la síntesis de proteínas y la replicación celular descontrolada. Un factor clave en el control de la traducción de proteínas es el factor de inicio de la traducción 4E (eIF4E), que se encuentra regulado por las quinasas MNK1/2 (MAP kinase interacting kinases 1 i 2) mediante fosforilación. El eIF4E, proteína que se encarga de comenzar la síntesis de las otras proteínas responsables del crecimiento y la proliferación celular, ha sido descrito en los últimos años como un factor de pronóstico independiente asociado con la progresión celular maligna y el desarrollo de resistencia. Esta proteína se encuentra de forma muy abundante en pacientes con diferentes tipos de cáncer, como son el de ovario, mama, pulmón, vejiga y próstata.

La fosforilación del eIF4E es necesaria para la transformación tumoral, pero es prescindible para el desarrollo de las células normales. Por tanto, la inhibición farmacológica de las MNKs, reguladoras de la actividad del eIF4E, puede proporcionar una estrategia alternativa no toxica y eficaz para el tratamiento del cáncer, especialmente combinada con los tratamientos aprobados.

Dentro de la investigación que lleva a cabo el Grupo de Química Farmacéutica (GQF) de IQS, la Dra. Elisabeth Bou realizó su tesis doctoral sobre esta nueva estrategia terapéutica. La tesis, que ha abierto una nueva vía a la obtención de nuevos inhibidores de las MNKs, ha sido dirigida por el Dr. José Ignacio Borrell, profesor de la IQS School of Engineering y coordinador del GQF, junto con el Dr. Roger Estrada Tejedor, profesor responsable del Laboratorio de Diseño Molecular de IQS, y el Dr. Santiago Ramón y Cajal Agüeras, Director de la Unidad de Patología Molecular Translacional de Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) como codirectores.

En esta investigación, y a partir de estudios computacionales de posibles estructuras, se han propuesto los sistemas pirazolo[3,4-b]piridínicos como posibles candidatos a inhibidores de MNK, debido a la similitud con inhibidores conocidos; se han estudiado las posibilidades sintéticas que ofrecen estas estructuras, definiendo metodologías generales para introducir substituciones selectivas y controladas en seis puntos diferentes de la molécula; además, se han evaluado y descrito los mecanismos de reacción de las mismas; y se han estudiado cinco familias de compuestos basadas en las pirazolo[3,4-b]piridinas, mostrando una de las familias una actividad interesante en los ensayos preliminares.

Finalmente, y haciendo uso de nuevo de herramientas de modelización molecular, se ha estudiado, en el caos del mejor candidato encontrado, su mecanismo de actuación en la proteína, dado que conocer el mecanismo de acción de los fármacos es esencial para diseñar correctamente la estrategia de combinación con la quimioterapia.

En definitiva, la propuesta de incluir los inhibidores de quinasas MNKs en los tratamientos de cáncer de mama triple negativo, como complemento de las terapias convencionales, acortaría previsiblemente los tiempos de tratamiento con quimioterapia, con una disminución también previsible de las dosis de fármacos a administrar a las pacientes.

 Este proyecto ha sido cofinanciado con Fondo Social Europeo.